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Level of
Evidence

在临床现场里发掘可运用的生物标记及验证方法

在精密医学(Precision Medicine)和针对型医学(Personalized Medicine)中,有关临床使用的生物标志物和算法的重要性正在呈现逐渐增长的趋势。为了能开发可以指示出手术后的预后及抗癌剂适合性(Prediction)的生物标志物及算法,最理想的方法就是随机前瞻性临床实验(Prospective Randomized Clinical Trial),但是,在成本与时间层面来说,可看出这一点是非效率的。

基于生物标记物的前瞻性临床实验的特性是,大约要耗费10多年的时间与数十亿的费用,因此,为了发掘有效的生物标记及验证,提出了用已保管的样本(Archived Sample)的方法,由此,开发出了一种可以测试生物标记物的医学性有效性的新型方法,被称为“前瞻设计-回归性验证”。
当LOE符合I期条件时,预后预测或者是为了判断抗癌剂适合性的生物标记物及算法,在临床性实用性层面来说,可得到普遍认可。特别是,为了开发和抗癌剂符合性的相关的生物学标记物及算法,必须要在前瞻性临床实验里面得到验证,又或者,把之前为了药物实效验证所做的随机前瞻性临床实验(Prospective Randomized Clinical Trial)里已收集到的临床实践样本为对象,所验证过得生物学标志物或算法。

为了用保管的样本进行前瞻性设计的回顾性临床实验的医学有效性检测,条件如下
1) 保管样本必须要是妥当地产出power的充足数量的患者样本,同时也要能代表全体患者的样本。
2) 必须要有关于预测测试试剂的可靠水平的分析性性能数据。
3) 预测测试分析与临床实验设计计划全部都要符合同伴诊断评价。
4) 多基因筛选器的情况,必须要事前确认个人基因的组成与加权值以及cut point有关的数学性算法。
5) 患者样本进行预测测试后,需要考虑是否是和数据库的比较分析,还是单独实现预测诊断的选拔者。
6) 生物标记物的预测测试至少要在其中一个队列中进行验证。

肿瘤标记物中构成LOE的要素

Cate
gory
A
Pro
spective
B
Pro
spective
using archived
sample
C
Pro
spective /
Obser
vational
D
Retro
spective /
Obser
vational
Clinical
Trial
标志物作为根据的前瞻性临床实验(PCT) 为验证药效,把临床实验样本作为对象的研究无前瞻性要素 为检测抗癌剂符合性,需要PRCT样本 标准治疗(standard of care)为对象前瞻性 enroll的trial募集患者之后分析 无前瞻性要素
Speci
men
collec
tion,
proce
ssing,
and
archival
实时患者的样本 assay 根据SOP收集样本,Assay是在临床实验终止后实施 前瞻性有无enroll,给予治疗方法,样本关于collection有无control. 无SOP收集样本
Statis
tical
Design
基于标记物的统计功效计算 为检测药效计算统计功率,不考量标记物 完全没有关于
Pro
spective考量要素
完全没有关于
Pro
spective考量要素
Vali
dation
不需要追加 validation 后续检查需要通过1-2个的临床实验样本 一般Medical Utility是不适当的,后续2个以上的trial里面,如出现相似评定,可以 Level II 偶然发现标志物的可能性大,需要后续 validation

*PCT : Prospective Controlled Trial, **PRCT : Prospective Randomized Controlled Trial
***SOPs : Standard Operation Practices

肿瘤标记研究的 Level of Evidence

Level of
Evidence
Category Validation studies available
I A 不需要追加测定
I B 利用个别临床实验样本群的检测里,导出有意义的结果时
II B 在个别临床实验样本群里,导出不一致的结果时
II C 在2个以上的样本群里,导出有意义的结果时
III C 一个以下的样本群里,导出有意义或不一致的结果时
IV-V D NA

Category A: 前瞻性临床实验
Category B: 使用保管好的样本,用前瞻性设计成的回归性临床实验
Category C: 前瞻性临床实验(观察)
Category D: 回归性临床实验(观察)

Use of Archived Specimens in Evaluation of Prognostic and Predictive Biomarkers. J Natl Cancer Inst 2009;101:1446-1452, Nov4, paik et al.