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Level of
Evidence

임상 현장에서 활용될 수 있는 바이오마커의 발굴 및 검정 방법

정밀의학(Precision Medicine) 및 맞춤형 의료(Personalized Medicine) 에서 임상적으로 활용될 수 있는 바이오마커 및 알고리즘에 대한 중요성은 점점 더 증가하는 추세를 보이고 있습니다. 수술 후 예후(Prognosis) 및 항암제 적합성(Prediction)을 지시할 수 있는 바이오마커 및 알고리즘의 개발을 위해서 가장 이상적인 방법론은 무작위 전향적 임상시험(Prospective Randomized Clinical Trial) 이지만 비용과 시간적인 측면에서 비효율적인 측면이 강하다는 특징을 보입니다.

바이오마커에 기반한 전향적 임상시험은 그 특성상 약 10여년의 시간과 수 십억원의 비용이 소요되는 바, 효율적인 바이오마커 발굴 및 검정을 위해 보관 샘플(Archived Sample)을 사용하는 방법론이 제시되었으며, 이에 대해 바이오마커 예측테스트의 의학적 유용성 검정이 가능한 ‘전향적 설계-후향적 검정’이라는 새로운 방법론이 개발되었습니다.
예후 예측이나 항암제 적합성 판단을 위한 바이오마커 및 알고리즘은 LOE 가 I 단계 조건을 갖추었을 시 임상적 유용성 측면에서 보편적으로 인정 받을 수 있습니다. 특히 항암제 적합성과 관련된 바이오마커 및 알고리즘 개발을 위해서는 전향적 임상시험에서 검정이 되거나 과거 약물 효용을 위한 무작위 전향적 임상시험(Prospective Randomized Clinical Trial)에서 수집된 임상시험 샘플을 대상으로 검정이 된 바이오마커 및 알고리즘이 필수적입니다.

보관된 샘플을 사용한 전향적으로 설계된 후향적 임상시험의 의학적 유용성 검정을 위한 조건은 아래와 같습니다.
1) 보관 샘플은 타당하게 power 산출된 충분한 수의 환자 샘플이어야 하며, 전체 환자샘플을 대표할 수 있어야 함.
2) 예측테스트 키트에 대한 신뢰할 만한 수준의 분석적 성능 데이터가 있어야 함.
3) 예측테스트 분석과 임상시험 설계 모두 동반진단 평가에 적합하도록 계획되어야 함.
4) 다유전자 선별자의 경우, 개별 유전자들의 구성과 가중치 및 cut point에 대한 수학적 알고리즘이 사전에 확정되어야 함.
5) 환자 샘플을 예측테스트 한 후 데이터베이스와의 비교분석이 아닌 단독으로 예측진단이 이루어지는 선별자인지 고려해야 함.
6) 바이오마커의 예측테스트는 적어도 하나 이상의 코호트에서 검정되어야 함.

종양 마커에서 LOE를 구성하는 요소

Cate
gory
A
Pro
spective
(전향적임상)
B
Pro
spective
using archived
sample
C
Pro
spective /
Obser
vational
D
Retro
spective /
Obser
vational
Clinical
Trial
마커에 근거한 전향적 임상시험 (PCT) 약물 효과를 검정하기 위한 임상시험 샘플 대상 연구전향적 요소 없음 항암제 적합성 검정하기 위해서는 PRCT샘플 필요 표준 치료(standard of care)를 대상으로 전향적으로 enroll한 trial 환자모집 (accrual)이후에 분석 전향적 요소 없음
Speci
men
collec
tion,
proce
ssing,
and
archival
실시간 환자의 샘플 assay SOP에 따라 샘플 수집 Assay는 임상시험 종료 후 실시 전향적으로 enroll 되었으나 치료방법 부여, 샘플 collection에 대한 control이 없음 SOP 없이 샘플 수집
Statis
tical
Design
마커에 기반한 통계적 파워 계산 약물 효과를 검정하기 위한 통계적 파워 계산 마커는 미고려 Pro
spective에 대한 고려 요소가 전혀 없음
Pro
spective에 대한 고려 요소가 전혀 없음
Vali
dation
추가 validation 불필요 1-2개의 임상시험 샘플을 통한 후속 검정 필요 일반적으로 Medical Utility에는 부적당 후속 2개 이상의 trial에서 유사하게 검정되면 Level II 가능 발견 마커가 우연일 가능성이 큼 후속 validation 필요

*PCT : Prospective Controlled Trial, PRCT : Prospective Randomized Controlled Trial
*SOPs : Standard Operation Practices

종양 마커 연구의 Level of Evidence

Level of
Evidence
Category 추가 검정 필요성
I A 추가 검정 불필요
I B 별도 임상시험 샘플군을 이용한 검정에서 유의미한 결과 도출 시
II B 별도 임상시험 샘플군에서 불일치하는 결과 도출 시
II C 2개 이상의 샘플군에서 유의미한 결과 도출 시
III C 1개 이하의 샘플군에서 유의미하거나 또는 불일치하는 결과 도출 시
IV-V D NA

Category A : 전향적 임상시험
Category B : 보관된 샘플을 사용한 전향적으로 설계된 후향적 임상시험
Category C : 전향적 임상시험 (관찰)
Category D : 후향적 임상시험 (관찰)

Use of Archived Specimens in Evaluation of Prognostic and Predictive Biomarkers.
J Natl Cancer Inst 2009;101:1446-1452, Nov4, paik et al.